Fenotipatge molecular de tumors hipofisaris i la seva aplicació a la medicina personalitzada

El grup ha estat treballant en els darrers anys per aconseguir resultats respecte a la potencial utilitat de diferents marcadors moleculars i genètics que podrien utilitzar-se per explicar el comportament biològic i clínic dels adenomes hipofisaris, mentre que al mateix temps identifiquen biomarcadors i marcadors d'imatge que podrien predir respostes terapèutiques. L'objectiu final és traslladar aquests descobriments a la pràctica clínica incloent-los en els algoritmes terapèutics. El grup forma part del CIBER de Malalties Rares (CIBERER) com a grup associat des de 2013 i ha obtingut recents beques d'investigació de l'Instituto Carlos III per desenvolupar temes relacionats.

La Dra. Isabel Salinas participa en aquests estudis com a investigadora clínica associada i la Dra. Mireia Jordà gestiona i coordina les tasques del laboratori. Els nostres investigadors estan estretament vinculats amb el registre REMAH (Registro Español Molecular de Adenomas Hipofisarios) de la Societat Espanyola d'Endocrinologia, establert el 2010, en el qual l'Hospital Germans Trias és el node català, un dels 5 nodes de l'estat espanyol. En la iniciativa REMAH, s'han obtingut més de 700 tumors hipofisaris que s'han inclòs en una base de dades específica, de les quals més de 400 mostren dades clíniques i moleculars associades a la mostra.

Patologia tiroïdal

El grup també ha estat treballant durant molts anys en l'avaluació de la funció tiroïdal en relació amb la nutrició amb iode i les seves conseqüències durant l'embaràs. Diversos estudis poblacionals s'han realitzat durant l'última dècada, tant en infants com en dones embarassades. S'han publicat documents de posició en relació amb aquesta qüestió i actualment s'està duent a terme un projecte específic que estudia una cohort de dones embarassades per definir un índex de risc dependent de la TSH que pugui ser predictiu de complicacions obstètriques i resultats fetals.

El grup participa en un projecte europeu, el projecte EUthyroid, com a soci espanyol. En el projecte EUthyroid, el Dr. Lluís Vila, que ha participat en l'última dècada en diferents projectes conjunts i que actualment és el president de la Societat Catalana d'Endocrinologia, també és co-IP local. En els estudis relacionats amb la glàndula tiroide, els nostres investigadors han fet contribucions significatives durant els últims 20 anys en malalties tiroïdals autoimmunitàries, principalment a través de la recerca realitzada per la Dra. Anna Lucas, la Dra. Berta Soldevila i el Prof. Ricardo Pujol-Borrell (actualment Cap i Professor d'Immunologia a l'Institut de Recerca Vall d'Hebron i Hospital de Barcelona) i també per la Dra. Eva Martínez-Cáceres, actual cap del Departament d'Immunologia de l'Hospital Germans Trias.

A més, el grup també porta a terme investigacions sobre el càncer de tiroide, com a part i fundador d'un consorci català per a l'estudi del càncer de tiroide, en el qual 20 hospitals han incorporat la seva experiència clínica. Actualment, s'ha generat una base de dades que inclou més de 4000 pacients i s'ha creat una col·lecció de biobanc de teixits per estudiar diferents qüestions. En particular, el nostre grup està interessat a definir biomarcadors que podrien identificar el comportament biològic i clínic del càncer de tiroide poc diferenciat, aplicant un perfilatge genètic i epigenètic. Des de 2011 està en marxa una iniciativa compartida amb la Dra. Mercedes Robledo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO, Madrid), en què els nostres IP locals són la Dra. Mireia Jordà pel costat de ciència bàsica i el Dr. Jordi Reverter com a investigador clínic.

Obesitat

Des de 2010, s'han iniciat diferents activitats d'investigació per estudiar les complicacions de l'obesitat i la seva possible reversió després de la cirurgia bariàtrica terapèutica. Hem explorat les implicacions de la pèrdua de pes després de la cirurgia bariàtrica en diferents sistemes hormonals com l'eix gonadotròpic i l'eix somatotròpic, així com la participació del sistema de la grelina en els resultats de la pèrdua de pes quirúrgica, amb la Dra. Sílvia Pellitero duent a terme aquests estudis com a IP. En els darrers 2 anys, un projecte que tracta dels canvis epigenètics que tenen lloc després de la cirurgia bariàtrica ha estat en marxa, coordinat pel Dr. José Balibrea (actualment al Departament de Cirurgia de l'Hospital Vall d'Hebron); en l'estudi s'han explorat tant models humans com murins.

Recentment, el grup ha iniciat una col·laboració amb el Prof. Joan Vendrell, cap del servei d'Endocrinologia de l'Hospital Joan XXIII a Tarragona, i la Dra. Núria Villarrassa a l'Hospital Universitari de Bellvitge a l'Hospitalet de Llobregat. S'està recollint i estudiant teixit adipós de diferents topografies per investigar els canvis epigenètics. Altres col·laboradors per a aquests projectes, de l'Hospital Germans Trias, són els doctors Pau Moreno i Jordi Tarascó del Departament de Cirurgia. Finalment, un investigador bàsic, el Dr. David Sánchez-Infantes, s'ha unit recentment a l'equip d'investigació d'obesitat. El Dr. Sánchez-Infantes és investigador del programa Miguel Servet, centrat principalment en l'estudi del teixit adipós marró, i s'estan desenvolupant diferents iniciatives que inclouen el model humà, en les quals es realitzen mesures termogràfiques i biològiques per aclarir la participació de diferents molècules i les conseqüències de diversos tractaments en pacients amb obesitat i en models experimentals.

​Formulation of a personalized score for prediction of foetal and obstetric risk for maternal thyroid function

PI: Manel Puig
Agency code: PI15/02192
Duration: 01/01/2016 – 31/12/2019

Acromegaly is a chronic disorder usually diagnosed late in the disease evolution, leading to substantial morbidity and mortality related to this long period of undiagnosed state as well as the inability in achieving treatment goals of normalizing biochemical disease markers and controlling tumour mass, without harming normal pituitary function. Somatostatin analogs (SSA) are accepted as first-line medical therapy or as second-line therapy in patients undergoing unsuccessful surgery and are considered a cornerstone in the treatment of acromegaly. However, because nearly 50% of patients experience SSA treatment failure, the identification of biomarkers associated with a successful or non-successful response to SSA as well as to all classes of medical therapy would help to optimize the therapeutic decision-making process and potentially allow for a quicker normalization of the hormonal hypersecretory state. The current treatment algorithms for acromegaly are based upon a "trial and error" approach with additional treatment options subsequently provided when disease is not controlled. In many other diseases, their therapeutic algorithms have been evolving towards personalizing treatment by means of biomarkers that predict the therapeutic response, thus facilitating the choice of the  medication that best matches individual disease characteristics, and finally allowing the personalization of the therapy. This project has as main goal the application of a treatment algorithm for acromegaly addressing the biochemical control of the disease under a personalized approach based upon markers of prognostic and predictive significance, such as tumour size, MRI adenoma signal, GH value after acute octreotide test, granular adenoma pattern, Ki-67, somatostatin receptor phenotype, AIP expression, gsp mutations, RAF kinase activity, E-cadherin and beta arrestin-1.
The specific objectives will include: a) to evaluate if an acute octreotide test identifies accurately SSA response and its variability among centres; b) to assess if MRI T2 signal identifies responsive patients to SSA treatment; c) to confirm that a multimolecular expression array is able to identify therapeutic response; d) to study if a better time-response is obtained with the aforementioned algorithm; e) to evaluate if the personalized treatment protocol obtains a quicker improvement in neurocognitive dysfunction and QoL; and f) to perform a cost-effectiveness analysis of the proposed algorithm.

Improved and efficient therapy of acromegaly by implementation of a personalized and predictive algorithm including functional analysis, imaging and genomic information

PI: Manel Puig
Agency code: PMP15/00027
Duration: 01/01/2016 - 31/12/2019

Variabilidad funcional de las celulas madre mesenquimales del tejido adiposo (ASCs) tras la perdida de peso. Relación con metafactores vinculados a la microbiota intestinal

PI: Anna Silvia Pellitero
Agency code: PI17/00915
Duration: 01/01/2018 - 31/12/2020

Estudio de efectos de las incretinas sobre la microbiota, la metainflamación y la plasticidad del tejido adiposo en pacientes con obesidad sin diabetes

PI: Anna Silvia Pellitero
Agency code: PI14/00633
Duration: 01/01/2015 - 30/06/2018

La cirugía bariátrica (CB) es el único tratamiento eficaz de la obesidad mórbida (OM) en cuanto a la reducción ponderal mantenida, como a la mejoría del estado proinflamatorio y de resistencia a la insulina (RI). Se han propuesto cambios en la secreción incretínica y en la flora intestinal para intentar explicar estos cambios. En este subproyecto nº3 nos planteamos la hipótesis de que los cambios en la microbiota intestinal y en la secreción de las incretinas (sobre todo GLP2) pueden influir en la permeabilidad intestinal modulando el estado metainflamatorio y de RI del paciente obeso. Objetivos: Principal: Estudiar el papel de las incretinas como factores reguladores de la endotoxemia metabólica, la inflamación y la RI en un grupo de pacientes con OM no diabéticos. Objetivos intermedios: 1.- Evaluar los efectos de la CB en sujetos con OM sobre los cambios en la microbiota intestinal, el patrón secretor de incretinas y el estado metainflamatorio a corto y medio plazo (basal, 1 y 6 meses tras CB) 2.- Analizar la relación entre la secreción plasmática de GLPs y GIP y la expresión de sus receptores en tejido adiposo en sujetos obesos mórbidos. 3.- Evaluar el papel de las incretinas sobre la respuesta inflamatoria sistémica (estudiada en monocitos circulantes) tras sobrecarga lipídica de forma prospectiva.
Metodología: Estudio prospectivo de 20 pacientes con obesidad y sin diabetes (10 con elevada RI y 10 con RI disminuida) sometidos a gastrectomía tubular (GT). El estudio dinámico consistirá en un test de dieta estándar con determinación de hormonas (GLP-2, GLP-1, GIP), marcadores de inflamación (PCR, IL-6, adiponectina y LPS) y un test de sobrecarga lipídica (GLP-2, lípidos y marcadores de inflamación en monocitos) antes, 1 y 6 meses después de la GT. Se realizará un estudio de microbiota intestinal antes y 6 meses post-GT.

Dinámica de los patrones de metilación del DNA en la progresión del cáncer de tiroides: una nueva fuente de marcadores de pronóstico

PI: Mireia Jordà Ramos
Agency code: PI14/00308
Duration: 01/01/2015 - 31/12/2017

Este proyecto nace de la necesidad clínica de biomarcadores que mejoren el pronóstico y el tratamiento del cáncer de tiroides, y para ello se proponen los siguientes objetivos: 1) caracterizar los perfiles de metilación del DNA en la progresión tumoral del cáncer de tiroides, 2) identificar marcadores pronósticos epigenéticos e inmunohistoquímicos, especialmente asociados a metástasis, 3) estudiar las implicaciones funcionales de genes alterados epigenéticamente, 4) analizar la hipometilación global del DNA mediante la cuantificación de secuencias repetitivas ALU desmetiladas y determinar su aplicabilidad clínica.

Muestras: tejido normal, tumores metastásicos y no metastásicos diferenciados, pobremente diferenciados y anaplásicos, y metástasis apareadas. Dada la baja prevalencia de los tumores de interés, para asegurar un número adecuado de muestras participan diferentes hospitales de Madrid y Barcelona.

Métodos: análisis de metilomas mediante Infinium HumanMethylation450 BeadChips; análisis bioinformático, incluyendo la integración de datos generados en los diferentes subproyectos y datos públicos; estudios específicos basados en metodologías de biología molecular y celular para validar candidatos e investigar sus implicaciones funcionales; análisis inmunohistoquímico mediante TMA; Quantification of Unmethylated ALU elements (qUALU); estudio de correlaciones clínicas.